インスリン/GLP-1配合注射はお互いの弱点を補い長所を高める注射です。愛知県稲沢市のおおこうち内科クリニック

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まずは、インスリン注射の誤解について。インスリン注射はコントロールが良くなればやめられます。

インスリン注射=糖尿病が重症、インスリン注射=一生やめられない、などといった認識を持っている方が多くいらっしゃいますが、実はこれらは全く間違った認識です。
昔の糖尿病の治療では、病気がかなり進行してからインスリン注射を行っていたので、「インスリン注射を始めたらあと数年で目が見えなくなり、やがて人工透析になってしまう」といったイメージがあるのかもしれません。

また、「インスリン注射を始めると、自分の膵臓が怠けて、インスリンを作らなくなり、癖になるのでやらない方がいい」と思われている方もいます。

しかしインスリンは、膵臓が血糖値を感知して、膵臓の細胞が血糖値に応じて出しています。つまりインスリン注射を打つということは、自分の膵臓を休ませるということを意味します。休ませてあげることで、自分の膵臓のインスリン分泌が回復し、インスリン注射をやめることが出来る方もいます。

つまり、インスリン注射を始めるということは「余命が少なく」、「やめられない」といった「糖尿病末期の治療法」ではなく、膵臓の機能回復、より良い血糖コントロール、合併症の予防のためにも、内服薬でコントロールが得られない場合は、早期のインスリン治療が効果的です。そして、血糖コントロール改善後にインスリン注射を中止して経口剤に戻すという治療法が主流になってきているのです。

BPT療法とは、Basal-supported Prandial GLP- 1RA Therapyの略で、基礎分泌を補う持続型インスリン製剤とGLP-1受容体作動薬を1日1回同じタイミングで注射する併用療法です。近年、そのBPTを1つの製剤で1日1回で注射できる基礎分泌を補う持続型インスリン製剤とGLP-1受容体作動薬の配合剤が続々発売され、糖尿病治療の新しい幕開けになっています。

経口血糖降下薬＋基礎インスリンを組み合わせたBOT療法によって空腹時血糖値は下がっても食後血糖値がなかなか下がらない場合、BOT療法からBPT療法にステップアップすることで、空腹時血糖値と食後血糖値の両方の改善が期待できます。

また、GLP-1受容体作動薬特有の体重減少作用も期待できます。

比較的まだ新しい療法で、BOTで血糖コントロール不良の患者さんが、強化インスリン療法の前段階として用いることが多いです。強化インスリン療法での頻回投与が負担で、血糖コントロール不良になっている患者さんも、BPT療法に切り替えることで良好な血糖コントロールが得られることがあるようです。

①インスリン デグルデク/リラグルチド配合剤

「デグルデク/リラグルチド配合剤」は、持効型溶解インスリン デグルデクと、ヒトGLP-1アナログのリラグルチドを固定比率で配合した配合剤。
同剤の用量単位である1ドーズには、インスリン デグルデク1単位およびリラグルチド0.036mgが含まれます。成人では、初期は1日1回10ドーズを皮下注射します。投与量は患者の状態に応じて適宜増減するが、1日50ドーズを超えないようにします。注射時刻は原則として毎日一定とします。
同剤は、あらかじめ薬液が充填された軽くて押しやすいプレフィルドペン型注入器「フレックスタッチ」により提供され、食事のタイミングに関わらず投与することが可能です。
同剤について、国内では2つの第3相臨床試験が実施され、1日1回投与で低血糖の発現頻度を高めることなく、優れたHbA1cの低下と1日に渡る安定した血糖コントロールが示されました。
経口血糖降下薬とインスリン製剤による治療で十分な血糖コントロールが得られていない患者210例を対象とした試験では、同配合剤(105例)とインスリン デグルデク投与群(105例)について、ベースラインから26週までのHbA1cの変化量を検討した結果、インスリン デグルデク投与群では-0.65％だったのに対し、同配合剤では-1.95％となりました。26週間の低血糖および夜間低血糖の発現件数は両群で同程度でした。
また、経口血糖降下薬による治療で十分な血糖コントロールが得られていない患者819例を対象とした試験では、経口血糖降下薬の併用下で、同配合剤(275例)、インスリン デグルデク(271例)、リラグルチド(273例)について、ベースラインから52週までのHbA1cの変化量を検討しました。結果は、同配合剤が-2.42％、インスリン デグルデクが-1.80％、ラグルチドが-1.80％だった。52週間の低血糖および夜間低血糖の発現件数は、同配合剤はインスリン デグルデク群と比較して少なかった。

エビデンス紹介：DUALⅠ試験

根拠となった臨床試験はいくつかありますが、代表的なDUALⅠ試験をご紹介します。

本試験は成人の2型糖尿病患者さん（メトホルミン±ピオグリタゾンによる既治療歴あり）を対象に、デグルデクとリラグルチドとデグルデク/リラグルチド配合剤を比較する海外の第Ⅲ相臨床試験です。

主要評価項目は「26週時点のHbA1cのベースラインからの平均変化量」とされ、デグルデクに対するデグルデク/リラグルチド配合剤の非劣性、リラグルチドに対するデグルデク/リラグルチド配合剤の優越性を検証しました。

デグルデク/リラグルチド配合剤はデグルデクに対して非劣性、リラグルチドに対して優越性が証明されました。

②インスリン グラルギン／リキシセナチド配合剤

「グラルギン／リキシセナチド配合剤」は、基礎インスリン製剤のインスリン グラルギン注)とGLP-1受容体作動薬のリキシセナチド注が配合された製剤です。インスリン グラルギンが主に空腹時血糖をコントロールし、リキシセナチドは主に食後血糖をコントロールします。
インスリン グラルギンとリキシセナチドの配合比1単位：1μgとに調整してあります。
「ソリクア」は、日本人2型糖尿病患者を対象とした国内第3相臨床試験で、1日1回の投与で空腹時血糖値と食後血糖値のいずれも改善し、インスリン グラルギンと比較して、低血糖と体重増加のリスクを増やさずに統計学的に有意にHbA1c低下を示した。また、リキシセナチドと比較して、胃腸障害の副作用リスクを低減した。この試験結果から、この配合注は治療強化の必要な日本人2型糖尿病患者に対する新たな治療選択肢として期待できることが示された。
臨床試験において、この配合注は、ベースラインから投与後26週時までのHbA1cの変化量において、試験の主要目的であるインスリン グラルギン群に対する配合注群の優越性が示された。

• また、ベースラインから投与後26週時までのHbA1cの変化量において、リキスミア群に対する配合注群の優越性が示された。
• 安全性プロファイルはインスリン グラルギンおよびリキシセナチドそれぞれの既知の安全性プロファイルを反映しており、新たな安全性シグナルは確認されなかった。
• 同試験により、経口血糖降下薬で十分な血糖コントロールが得られない日本人2型糖尿病患者に対し、ソリクア配合注が新たな治療の選択肢となり得る根拠が示された。

エビデンス紹介：LixiLan JP-O1/JP-O2試験

根拠となった臨床試験はいくつかありますが、代表的なLixiLan JP-O1とJP-O2試験をご紹介します。

両試験は経口血糖降下薬で十分な血糖コントロールが得られないインスリン未治療の2型糖尿病患者さんを対象に、以下を比較する国内第Ⅲ相試験です。

• JP-O1試験：リキシセナチド vs. グラルギン／リキシセナチド配合注
• JP-O2試験：グラルギン vs. グラルギン／リキシセナチド配合注

共に主要評価項目は「26週時点のHbA1cのベースラインからの平均変化量」とされています。

共にグラルギン／リキシセナチド配合注群で有意にHbA1cの低下が認められました。